Baseado no best-seller autobiográfico de Lee Strobel, Em Defesa de Cristo é completamente aferrado ao propósito de, através de uma jornada do ceticismo à crença, provar ao espectador que os mitos do cristianismo se amparam absolutamente em fatos. Lee Strobel é um jornalista durão que está exatamente onde queria na sua carreira: no topo. Após ganhar um prêmio por um relatório investigativo, ele foi promovido no Chicago Tribune. Jornalista renomado, que goza de prestígio junto aos colegas, morador de um lar harmonioso e supostamente blindado contra a infelicidade. Essa casca é quebrada a partir de um acontecimento fortuito, o engasgamento da filha com um doce. A menina é salva por Alfie, enfermeira que faz questão de dividir os louros com Deus, dizendo-se apenas um instrumento da vontade Dele. A esposa de Lee, Leslie, fica extremamente tocada pelo “mistério” por trás do evento, vindo a se afeiçoar à palavra proferida na igreja e, com isso, propiciando uma crise doméstica, pois seu marido, ateu convicto, não aceita a conversão, demonstrando constantemente um incômodo exagerado. Para salvar seu casamento, Lee utiliza sua experiência jornalística e legal para iniciar uma busca a fim de contestar as reivindicações do Cristianismo. Perseguindo a maior história da sua carreira, ele se defronta com resultados inesperados que podem mudar o que ele acreditar ser a verdade.